ישראל: יעילות חיסון שלישי BNT162b2 mRNA (פייזר) במהלך ההריון: מחקר תצפית לאומי בישראל  

תקציר:

המרכז לבקרת מחלות (CDC) ממליץ על מנה שלישית של חיסון COVID-19 לנשים בהריון, אם כי חסרים נתונים לגבי יעילות במהלך ההריון. מחקר עוקבה היסטורי זה, המבוסס על אוכלוסיה של נשים הרות בישראל, שנערך בין ה-1 באוגוסט 2021 ל-22 במרץ 2022, נועד לנתח ולהשוות את יעילות החיסון של המנה השלישית והשנייה במניעת אשפוזים הקשורים ל-COVID-19 במהלך הריון במהלך שני גלי COVID-19 (וריאנט דלתא בקיץ 2021 ו-Omicron, BA.1, גרסה בחורף 2022). מודלים של רגרסיה פרופורציונלית של Cox, תלויי זמן, מעריכים את יחסי הסיכון (HR) ו-95% רווחי סמך (CI) עבור תוצאות הקשורות ל-COVID בהתאם למינון החיסון, ואת יעילות החיסון כ-1-HR. המחקר כולל 82,659 ו-33,303 נשים הרות מגלי דלתא ואומיקרון, בהתאמה. בהשוואה למינון השני, המנה השלישית מונעת ביעילות אשפוזים כלליים עם זיהומי SARS-CoV-2, עם יעילות משוערת של 92% (95% CI 83-96%) במהלך Delta, ומשפרת את ההגנה מפני מחלות משמעותיות במהלך Omicron, עם יעילות של 92% (95% CI 26-99%), ו-48% (95% CI 37-57%) יעילות נגד אשפוז כללי. מנה שלישית של חיסון BNT162b2 mRNA COVID-19 במהלך ההריון, הניתנת לפחות 5 חודשים לאחר מנת החיסון השנייה, משפרת את ההגנה מפני תוצאות שליליות הקשורות ל-COVID-19.

תוצאות:

במהלך תקופת המחקר מ-1 באוגוסט 2021 עד 22 במרץ 2022, בסך הכל 82,803 נשים בהריון ילדו ועמדו בקריטריונים לזכאות (סעיף שיטות; ראה תרשים זרימה איור 2). מאפיינים של אוכלוסיית המחקר בעת הלידה מוצגים בטבלה 1. קבוצת המנה השלישית הייתה מבוגרת (23.8% בין 36 ל-45 שנים) מהמנה השנייה או מקבוצות לא מחוסנות (18.0% ו-15.6%, בהתאמה). שיעור הנשים הראשונות בקבוצת המנה השלישית היה גבוה מזה של המנה השנייה או קבוצות לא מחוסנות (29.5% לעומת 26.9% ו-26.8%, בהתאמה). שיעורים גבוהים יותר של ריבוי גדול נצפו בקרב הקבוצה הלא מחוסנת בהשוואה לקבוצות המנה השלישית והשנייה (21.4% לעומת 10.2% ו-12.9%, לא מחוסנים, לעומת המנה השלישית והשנייה, בהתאמה). הקבוצה הבלתי מחוסנת כללה 10,749 (35.1%) שלא היה להם תיעוד לבדיקת SARS-CoV-2 כלשהי, בהשוואה ל-3,484 (15.2%) ו-2,964 (10.1%) מהנשים הרות בקבוצות המינון השני והשלישי, בהתאמה.

במהלך תקופת הדלתא תועדו 10 (0.04%) אשפוזים עם COVID-19 בקבוצת המנה השלישית, 105 (0.20%) בקבוצת המנה השנייה ו-341 (1.11%) בקבוצה הלא מחוסנת. במהלך תקופת Omicron, 260 (1.5%), 217 (2.5%) ו-207 (2.5%) אושפזו, בהתאמה; המשקף את יכולת ההעברה הגדולה יותר של גרסת Omicron (טבלה מס' 1). עקומות סיכון מצטברות לאשפוזים עם אבחנה של זיהום ב-SARS-CoV-2 מוצגות באיור 3. האיור מראה כי לאורך זמן, שיעור האשפוזים של נשים בקבוצת המנה השלישית היה הנמוך ביותר מבין שלוש הקבוצות, וכי המנה השנייה הייתה יעילה במניעת אשפוז בתקופת הדלתא אך לא בתקופת האומיקרון. תוספת איור 1 מציגה עקומות סיכון מצטברות לאשפוז עם מחלה משמעותית ועם מחלה קשה.

טבלה 2 מציגה את HR ויעילות החיסון המשוערת (1-HR%) עבור תוצאות המחקר השונות, לפי מינון החיסון. בהשוואה לנשים לא מחוסנות, יעילות החיסון במנה השלישית הוערכה ב-97% (95%, CI 95-99%) ו-43% (95%, CI 31-53%) עבור אשפוז עם זיהום ב-SARS-CoV-2 במהלך המחלה. תקופות דלתא ואומיקרון, בהתאמה. היעילות של המנה השלישית במניעת מחלה משמעותית הייתה 99% (95%, CI 93-100%) ו-97% (95%, CI 72-100%), במהלך תקופות הדלתא והאומיקרון, בהתאמה. הערכות דומות ניכרו במניעת מחלות קשות (טבלה 2 ו-99% (95%, CI 89-100%) ו-94% (95%, CI 43-99%) למחלה קשה, בהשוואה לקבוצה הלא מחוסנת, במהלך הדלתא ותקופות Omicron, בהתאמה). חיסון במנה שנייה סיפק הגנה גבוהה ≥5 חודשים לאחר החיסון במהלך תקופת הדלתא, עם יעילות של 97% (95% CI 92-99%) נגד מחלה משמעותית, ו-96% (95% CI 86-99%) נגד מחלה קשה. במהלך תקופת Omicron, החיסון השני לא היה יעיל בהגנה מפני כל תוצאות המחקר. היעילות המשוערת של המנה השלישית לעומת השנייה (הגנה נוספת) מפני אשפוז עם זיהום ב-SARS-CoV-2 הייתה 92% (95% CI, 83-96%) במהלך תקופת הדלתא, ו-48% (95% CI, 37–57%) בתקופת Omicron. בתקופת הדלתא התרומה של המנה השלישית, בנוסף למינון השני, להגנה מפני מחלה משמעותית הייתה צנועה ולא ניתן היה לחשב אותה, שכן מספר המקרים שנפגעו היה קטן. לעומת זאת, המנה השלישית סיפקה הגנה משופרת במידה ניכרת במהלך תקופת Omicron עם יעילות של 92% (95% CI 26-99%) בנוסף למינון השני.

על מנת לגשת האם האורך בין המנה השנייה והשלישית השפיע על הגנת החיסון, ניתחנו עוד את הנתונים. בחישוב הסיכון לאשפוז COVID-19 בתקופת Omicron במרווחים של 30 יום, ומצאנו שלזמן שחלף בין החיסון הייתה השפעה מינימלית עד ללא השפעה על הסיכון לאשפוז (לא הייתה שכיחות מספקת במהלך תקופת הדלתא לניתוח משמעותי) . בתקופת Omicron, כאשר מרובדים לפי מרווחים בין חיסונים בתוך 30 הימים לאחר הזכאות, הסיכון לאשפוז נאמד ב-1.36%, ב-30 הימים הבאים - 1.46%, 1.55% ו-1.78%, עבור כל מרווח רציף של 30 ימים, בהתאמה.

דיון:

*תירגום גוגל

המחקר שלנו הראה כי מנה שלישית של חיסון BNT162b2 mRNA COVID-19, הניתנת לפחות 5 חודשים לאחר מנת החיסון השנייה, מספקת הגנה נוספת במהלך ההריון מפני אשפוזים עם אבחנה של זיהום SARS-CoV-2, וכנגד משמעותי וחמור. מַחֲלָה. כפי שתואר לעיל, מחלה משמעותית הוגדרה על ידי אשפוז מתועד עם מחלה בינונית הקשורה ל-COVID-19, או גרוע מכך, כלומר דלקת ריאות הקשורה ל-COVID-19 המצדיקה אשפוז. מחלה קשה הוגדרה כקצב נשימה במנוחה מעל 30 נשימות לדקה, רוויון חמצן באוויר בחדר <94%, או כצורך באוורור מכני ואי ספיקת איברים חמורה קלינית.

חיסוני ה-mRNA הזמינים כיום נועדו למנוע זיהום ומחלות מזני SARS-CoV-2 מסוג פראי. נתונים מאוכלוסיות שאינן בהריון מראים כי היעילות של מנת החיסון השנייה יורדת עם הזמן ככל שהחסינות ההומורלית דועכת וגרסאות חדשות צצות15,16,17,18. הנתונים שלנו תואמים את הדוחות הללו. מחקרים קודמים דיווחו על יעילות של 98% של המנה השנייה נגד אשפוז, זמן קצר לאחר החיסון3,19. גילינו יעילות מופחתת יותר מ-5 חודשים לאחר מנת החיסון השנייה (61% בתקופת הדלתא ואף אחת בתקופת Omicron), ממצאים שעשויים לתמוך בהידרדרות החסינות. בהקשר זה, המנה השלישית סיפקה הגנה נוספת בתקופות הדלתא והאומיקרון (97% ו-43% הגנה, בהתאמה) בהשוואה לחולים לא מחוסנים, תוך שימת דגש על היתרון של הגדלת החיסון.

הראינו בעבר כי מנה שלישית של חיסון mRNA BNT162b2 הגדילה משמעותית את טיטר הנוגדנים נגד SARS-CoV-2 בדם האם ובדם טבורי20. בנוסף, מחקר שנערך לאחרונה מצא כי מנת דחף שלישית הייתה חיונית בבניית יכולת נטרול נוגדנים כנגד וריאנט Omicron בקרב אמהות ויילודים21. ייתכן שטירי נוגדנים מוגברים אלה סיפקו הגנה נוספת מוריאנט ה-Delta ואפשרו הגנה מפני וריאנט Omicron.

כאשר התמקדו במחלת COVID-19 משמעותית, 5 חודשים לאחר המנה השנייה, המנה השנייה הגנה ביעילות מפני אשפוז מסובך על ידי מחלה משמעותית (97%) ומחלה קשה (96%) בתקופת הדלתא, אך לא בתקופת Omicron. ההשפעה של מנת ההגברה השלישית הייתה משמעותית במהלך תקופת Omicron, והגנה למעשה מפני אשפוז מסובך על ידי מחלה משמעותית (97%) ומחלה קשה (94%). למיטב ידיעתנו, התוצאות שלנו מציגות נתונים לגבי יעילות ניכרת של חיסון נגד מחלת COVID-19 חמורה במהלך ההריון. העובדה שחיסונים במהלך ההריון כמעט מבטלים את הסיכון למחלה משמעותית הוכחה כמשחקת תפקיד בקבלת ההחלטות של המטופל לגבי חיסון22. לפיכך, המחקר שלנו עשוי לתרום לקידום קליטת חיסונים בקרב נשים הרות.

במחקר הנוכחי, התמקדנו בהשפעה של אסטרטגיית החיסון נגד COVID-19 על אשפוז עם אבחנה של זיהום ב-SARS-CoV-2, ולא בשיעורי ההידבקות באוכלוסייה. שיעורי ההדבקה המתועדים עשויים להיות מוטים על ידי שיעורי בדיקות דיפרנציאליים בתתי קבוצות אוכלוסיה שונות, בעיקר בקרב חולים לא מחוסנים. ואכן, הנתונים שלנו מראים שלנשים בהריון לא מחוסנות היה סיכוי נמוך בהרבה להיבדק (טבלה 1). עם זאת, למרות שלא בוצעו באופן אחיד בכל יחידות היולדות, בדיקת SARS-CoV-2 שגרתית במהלך אשפוז יולדות הייתה חובה ברוב בתי החולים בישראל. בהתחשב בגישה הבלתי משוחדת לבדיקה, ממצא של SARS-CoV-2 חיובי במהלך אשפוז מייצג חיישן טוב יותר לנטל הזיהום, ולכן הערכנו וניתחנו את הנתונים בהתאם.

רוב הדוחות הקודמים ניתחו נתוני הריון מגל אחד של COVID-19, והצמצמו תצפיות. ניתחנו נתונים משתי תקופות נפרדות, כאשר שתי גרסאות בעלות מאפיינים שונים היו דומיננטיות. מיקדנו את שולי הזמן בתקופות שנשלטות על ידי גרסאות הדלתא והאומיקרון, כדי להציג הבנה מקיפה יותר של חיסון ולהגביר את היעילות בגרסאות ויראליות שונות. ואכן, מצאנו הבדלים מהותיים בין שתי תקופות הזמן, שעשויים לשקף הבדלים בארסיות, יכולת להתחמק מהגנה חיסונית בתיווך חיסון, ודעיכה של טיטרי מגן לאורך זמן.

ה-CDC וארגוני בריאות אחרים ממליצים כעת על חיסון COVID-19 לנשים בהריון כדי להפחית את הסיכונים למחלות וסיבוכים קשים11,23. בדומה לאוכלוסיה הכללית, המלצות אלו כוללות הגברת נשים בהריון עם מנת חיסון שלישית, 5 חודשים לאחר מנת החיסון השנייה. הממצאים שלנו מספקים תובנה לגבי ההשפעה של חיסוני COVID-19 במהלך ההיריון והיתרון שמעניק המינון השלישי, הגדלת המינון נגד מחלות קשות, ומשמשים לחיזוק ההמלצות לחסן ולהגביר את האוכלוסייה הזו, ומספקים לרופאים ולקובעי מדיניות ראיות חיוניות לייעוץ וקבלת החלטות.

מחקר על tההשלכות ארוכות הטווח של COVID-19 בהריון על אמהות וילודים עדיין נדירות. דיווחים ראשוניים, ראשוניים על ההשפעות ארוכות הטווח של זיהום אימהי ב-COVID-19 במהלך ההיריון, העלו לדאוג לתופעות נוירו-התפתחותיות שליליות24,25,26. מקרים אלה מדגישים את הצורך הדחוף בנתונים על אמצעים להגבלת זיהום אימהי, אשר עשויות להיות השלכות שליליות שטרם ידועות.

למחקר שלנו יש מספר מגבלות. מכיוון שהמחקר מבוסס על נתונים שנאספו בעולם האמיתי, לא הייתה אפשרות אקראית. אנשים הבוחרים לדחות מינוני הגדלת או לסרב לחיסון או להתחמק מבדיקות עשויים להיות שונים בהתנהגות של נטילת סיכונים, מאפיינים דמוגרפיים או מיילדותיים מאלה הבוחרים. יתרה מכך, קבוצות מחוסנות עשויות להתנהג בצורה זהירה יותר שעלולה להפחית את הסיכויים להידבקות ללא קשר ל חיסון. בנוסף, לחסינות טבעית והיברידית שנרכשה בחולים במהלך המגיפה, שאולי לא נלכדה בבדיקות בקהילה, עשויה להיות השפעות הגנה שונות בקבוצות לא מחוסנות ומחוסנות. אלו מקורות אפשריים להטיה שקשה להסתגל אליהם במחקר כמו שלנו, אך יש לציין אותם ולהתייחס אליהם. אנו גם מכירים בכך שהבדלים אחרים, לא ידועים, אינדיבידואליים וקבוצתיים בגורמי סיכון למחלות קשות או בסבירות לחשיפה לנגיף, עשויים להשפיע על התוצאות שלנו. הממצאים שלנו היו מוגבלים לחיסון BNT162b2. איננו יכולים להסיק אם התצפיות שלנו רלוונטיות למניעת הדבקה חוזרת בנשים הרות מ-COVID-19 בהבראה, או אוכלוסיות הנותנות חיסונים אחרים. ההחלטה על חיסון במהלך ההריון היא איזון בין תועלת ויעילות מול בטיחות. לא הערכנו את בטיחות החיסון נגד COVID-19, אולם מספר מחקרים גדולים אחרים עשו זאת3,27, והוכיחו פרופיל בטיחות חיובי. לבסוף, חסרים לנו נתונים על רצף וריאנטים של בדיקות האבחון המשמשות במחקר זה. עם זאת, הכללת שתי תקופות זמן שנשלטות על ידי גרסאות שונות מחזקת את הממצאים שלנו.

בהשוואה לנשים בהריון לא מחוסנות או לא מחוסנות, לאלה שקיבלו מנה שלישית של BNT162b2 הייתה שכיחות נמוכה יותר של אשפוז עם זיהום ב-SARS-CoV-2 במהלך תקופת הדלתא ושכיחות נמוכה משמעותית של תוצאות הקשורות ל-COVID-19 במהלך ה-Omicron. פרק זמן. הנתונים והניתוחים שלנו מספקים את הראיות הדרושות כדי לתמוך בהמלצות הנוכחיות לחסן נשים הרות במינון ההגברה השלישי של חיסון COVID-19.

תודות והכרה:

עבודה זו נתמכה על ידי תכנית "אופק" של המרכז הרפואי הדסה.

על המחברים:

מחברים אלה תרמו במידה שווה: יהושע גוודליה, מיכל ליפשיץ.

מחברים וחברות
המחלקה למיילדות וגינקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, הפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית בירושלים, ירושלים, ישראל

יהושע גוודליה, מיכל ליפשיץ, שרה מ. כהן, דברה גולדמן-וול, ישי סופולינסקי, שמחה יגל ועופר בהרייר

הנרייטה סאלד בית הספר לאחיות של האוניברסיטה העברית הדסה בפקולטה לרפואה, ירושלים, ישראל

מיכל ליפשיץ

בית הספר לבריאות הציבור בראון, המרכז הרפואי הדסה, הפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית בירושלים, ירושלים, ישראל

רונית קלדרון-מרגלית

פלטפורמת הביג דאטה של משרד הבריאות תימנע-ישראל, משרד הבריאות, ירושלים, ישראל

טלי קמינר, אלי מלול וגלית שפר

בית החולים הלן שניידר לנשים, המרכז הרפואי רבין, פתח תקווה, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, תל אביב, ישראל.

רשימת החוקרים: